科学家设计主动渗透纳米载体，完美平衡药物释放和转胞运作用，助力研发抗肿瘤纳米新药蓝青官话

来源：DeepTech深科技

近日，科学浙江大学相佳佳研究员和团队研制出一种三级胺氧化物修饰的家设计主聚谷氨酸-紫杉醇键合物（OPGA-PTX）。

通过调控该键合物载体的动渗化学结构，可以优化其细胞内分布，透纳体完从而起到平衡细胞内药物释放和转细胞的米载美平作用。

细胞内药物释放和转胞运的衡药蓝青官话平衡问题，是物释此前转胞运纳米药物设计方面一个久被忽视、但又十分重要的放和发抗问题。

这项工作中，转胞肿瘤他们提出一种新型的运作用助纳米药物设计策略，即在设计载体化学结构以行使各项功能时，力研考虑利用生物体或细胞本身的纳米不骄不躁机制和通路，赋予载体智能化的新药特性。

也就是科学利用载体在不同细胞器中的分布，解决药物释放和转胞运的家设计主问题。通过此，可以为设计兼具高效转胞运作用和抗肿瘤作用的纳米药物提供新思路。

这既能解决当前纳米药物的肿瘤渗透瓶颈，让纳米药物能被递送至肿瘤细胞甚至远端细胞，同时药物也能在肿瘤细胞内得到有效释放，从而杀死肿瘤细胞。

据相佳佳介绍，这项成果是高深莫测在聚谷氨酸-紫杉醇的基础上改进而来。其化学结构比较简单，而且聚氨基酸的生物相容性比较好，具有不错的转化前景。

未来，该团队将进一步拓展本次体系，在动物模型上进行试验和推进转化进程。

此外，他们也在积极拓展本次体系在其他疾病模型上的应用。比如，通过滴眼给药治疗眼部疾病，以及通过口服治疗肠道疾病等。大吉大利

胞内截留和细胞间转运的平衡难题

据介绍，纳米药物能够有效降低药物的副作用，提高一些难溶药物或易降解药物的生物利用度。

当把纳米药物经静脉注射之后，通常需要经历五个复杂的级联步骤（CAPIR）：

• 在全身血液中的循环（Circulation）；

• 逐渐蓄积到肿瘤组织（Accumulation）；

• 渗透到无血管的肿瘤组织和远端肿瘤细胞（Penetration）；

• 随后被细胞内化（Internalization）；

• 最后释放药物杀死肿瘤细胞（Release）。

纳米药物的整体递送效率，主要取决于这五个步骤。但是，实体瘤本身情况十分复杂：其肿瘤微环境中的细胞外基质十分致密、血管分布混乱，肿瘤细胞密集堆积、走马上任间质流体压力高。

这些因素导致肿瘤渗透成为纳米药物难以克服的瓶颈，也是当前纳米药物临床疗效低的主要原因之一。

该课题组在 2019 年首次提出，利用细胞内在的转胞运作用来跨细胞递送纳米药物，以绕开肿瘤组织致密的细胞外基质，并证明这是一种能克服实体瘤渗透屏障和实现肿瘤深层渗透的有效手段。

前期研究发现，肿瘤特异性酶响应的电荷反转聚合物以及三级胺氧化物聚合物载体，能够有效促进纳米药物的肿瘤渗透效果。

但是探骊得珠，目前关于载体诱导细胞转胞运作用的研究，主要集中在提升转运性能，以让其在被细胞摄取之后，尽可能地被运至高尔基体或内质网等具有外泌功能的细胞器。

然而，肿瘤细胞需要截留部分纳米药物、或截留部分释放的药物，以便在完成转胞运之后，诱导肿瘤细胞死亡。

因此，如何实现药物胞内截留和细胞间转运之间的一成不变平衡，从而获得药物释放和肿瘤渗透之间的协调，进而使肿瘤治疗效果达到最佳，仍然是一项挑战。

基于此，该团队设计了这种新型的聚谷氨酸-紫杉醇键合物（OPGA-PTX），其具有不同的亲疏水比和三级胺氧化物含量，并以组织蛋白酶 B 响应的多肽序列作为药物连接子。

不过，研究中他们也发现该键合物依旧存在一些不足，一触即发因此后续要继续优化结构，在大动物模型上进行验证。同时，还得考虑相关药物的放大生产，尽可能地推进临床转化。

另外，相佳佳表示：“AI for Material Design 一定是未来的趋势，我们课题组当然也不会错过这样一个机遇，要抓紧上船，目前也正在开展这方面的工作。”

1.Yuan,千人一面 G., Li, M., Zhang, Y., Dong, Q., Shao, S., Zhou, Z., ... & Shen, Y. (2024). Modulating Intracellular Dynamics for Optimized Intracellular Release and Transcytosis Equilibrium. Advanced Materials, 2400425.

运营/排版：何晨龙